Selon la tradition, le Bouddha commença sa quête de l'Éveil à l'âge de vingt-neuf ans, lorsqu'il rencontra un vieil homme, un malade et un cadavre, et réalisa soudainement que la souffrance est le lot commun de l'humanité. Après avoir fait connaissance avec un moine mendiant, calme et serein, il décida d'abandonner famille, richesses et pouvoir pour rechercher la vérité. Les bouddhistes appellent cette décision la Grande Renonciation et la considèrent comme un tournant de l'histoire.

Ayant pris sa décision, le Bouddha quitta immédiatement le palais, délaissa femme et enfant pour parcourir le monde. Errant comme mendiant dans le nord de l'Inde, il suivit l'enseignement de professeurs brahmanes, mais le trouva vite insatisfaisant. Il poursuivit sa recherche, s'installant finalement à Uruvela, près de Gaya, avec cinq disciples, dont un des brahmanes qui avaient vu les marques du Bouddha sur le corps de Siddarta nouveau-né. Pendant près de six ans, il chercha à parvenir à l'Éveil au travers de l'ascétisme le plus sévère. Trouvant sa démarche stérile, il reprit petit à petit une alimentation normale, recouvra la santé et modifia son régime ascétique, mais ce faisant, il perdit ses disciples qui l'accusaient de laxisme.

Après avoir décidé de prêcher le dharma (loi) qu'il avait perfectionné, le Bouddha retourna chez ses anciens disciples à Bénarès (Varanasi). Subjugués par sa sincérité, ceux-ci le prirent pour professeur et furent alors ordonnés moines. Peu de temps après, il prêcha son premier sermon dans le parc aux Daims tout proche. Ce sermon, dont le texte est préservé et qui contient l'essentiel du bouddhisme, est considéré comme comparable, par son élévation morale et son importance historique, au sermon sur la montagne de Jésus-Christ. Un des principaux éléments de sa nouvelle doctrine était la voie du milieu, discipline monastique qu'il établit pour guider vers la voie idéale située entre les positions extrêmes de l'abnégation et de l'indulgence envers soi-même.

Accompagné par ses disciples, le Bouddha voyagea dans les vallées du Gange, exposant ses doctrines, faisant des adeptes et créant des communautés monastiques, où chacun était admis indépendamment de son statut social. Il retourna brièvement dans sa ville natale et convertit son père, sa femme et d'autres membres de sa famille. Un riche admirateur paya pour la construction d'un monastère à Savatthi (Sravasti en sanskrit), qui devint la résidence principale du Bouddha où il dispensa son enseignement. Les monastères se multipliaient dans les grandes villes le long du Gange.

En tant qu'enseignant et chef religieux, le Bouddha dut affronter des groupes religieux rivaux, particulièrement les adeptes du jaïnisme qui attaquèrent son enseignement et sa personne. Devadatta, cousin et disciple du Bouddha, qui chercha à se venger après sa vaine tentative de prendre la direction du sangha (communauté monastique), tenta de perpétrer des assassinats puis créa un schisme sans lendemain dans le sangha.

Après une vie consacrée à l'activité missionnaire, le Bouddha mourut à Kusinagara (Népal) à quatre-vingts ans. Il avait apparemment prévu sa mort et en avait averti ses disciples, mais refusa de donner des instructions spécifiques sur la diffusion de sa foi, insistant sur le fait qu'il leur avait déjà enseigné ce qui était nécessaire à leur salut. Son corps fut incinéré et ses reliques furent partagées parmi huit stupas (temples bouddhiques).

Décrit comme un homme de caractère noble, à la vision pénétrante, de grande compassion et de pensée profonde, le Bouddha marqua profondément l'hindouisme par sa révolte contre les hédonistes, ascétiques et spiritualistes, ainsi que par son combat contre le système des castes.